De aanwezigheid van de Spanjaarden, aan het einde van de 16e eeuw, op de plaats waar de stad San Luis Potosí nu staat, reageerde om militaire redenen, gezien de strijdlust die de inheemse bevolking van Guachichil toonde.
De Spanjaarden onderwierpen hen en herenigden hen vervolgens in de stad San Luis om hen beter onder controle te houden, maar ze brachten ook een garnizoen van Tlaxcalans mee die zich in Mexquitic vestigden. Met de ontdekking van de San Pedro-mijnen in 1592 en de daaruit voortvloeiende ontwikkeling van de mijnbouw, onderhandelden de mijnwerkers met Juan de Oñate en de inboorlingen om zich te vestigen in de vlakte van San Luis Mexquitic, later San Luis Minas del Potosí, waar ze de profit boerderijen en hun huizen. De nieuwe stad, die halverwege de zeventiende eeuw als zodanig erkend zou worden, kreeg de gemeenschappelijke contouren van de Spaanse nederzettingen in Amerika: het schaakbordrooster, met het centrale plein in het midden en de kathedraal en de koninklijke huizen aan de zijkanten. Maar door de bouw van grote kerken en kloosters, evenals de aanwezigheid van mijnlandgoederen en wat waterstromingen, moest de uitbreiding van de stad de geometrische regelmaat van haar straten opofferen, zodat ze buiten de centrale sector kwamen te liggen. Ze zijn niet recht of even breed, waardoor San Luis Potosí er heel origineel uitziet.
In tegenstelling tot andere steden van mijnbouw, zoals Guanajuato of Zacatecas, krijgt de onregelmatigheid in San Luis echter geen labyrintisch karakter. Net als in andere koloniale steden in Mexico, leidde de welvaart van mijnbouw en handel aan het einde van de 17e en het begin van de 18e eeuw tot de wederopbouw van de belangrijkste religieuze gebouwen, zoals de tempel en het klooster van San Francisco (waar momenteel het Museo Regional Potosino ), waaraan de Aranzazú-kapel en de Tempel van de Derde Orde werden toegevoegd, evenals de oude parochie en de huidige kathedraal, die in de 19e eeuw nog steeds nieuwe decoratiewerken ontving, en het heiligdom van Guadalupe, uit de laatste helft van de 18e eeuws werk van de bouwer Felipe Cleere. Ook uit die tijd en van dezelfde auteur is het oude gebouw van de Royal Boxes, tegenover het plein.
Vanaf het einde van de eeuw en van de beroemde Miguel Constanzó (auteur van het La Ciudadela-gebouw in Mexico-Stad) zijn de nieuwe koninklijke huizen, momenteel het regeringspaleis. Een goed voorbeeld van burgerlijke architectuur is het huis van Ensign Manuel de la Gándara. Een van de koloniale tempels, die van El Carmen, uit het midden van de 18e eeuw, toont een interessante gevel versierd met Solomonische (spiraalvormige) zuilen omgeven door stenen guirlandes. De gouden altaren (behalve de belangrijkste) zijn een van de weinige die in deze stad bewaard zijn gebleven door de verandering in de mode die ze aan het einde van de kolonie verving door neoklassieke.
De oude huizen van San Luis bieden uitstekende voorbeelden van metselwerk op hun gevels en patio's. De geleidelijke secularisering van het leven in Mexico aan het einde van de koloniale periode en het begin van het onafhankelijke tijdperk, zorgde ervoor dat burgerlijke architectuur ook in deze stad steeds belangrijker werd. De beroemde architect Francisco E. Tresguerras ontwierp het Calderón Theater-project in de eerste decennia van de 19e eeuw, binnen de dominante neoklassieke stijl van die jaren. In dezelfde periode werd de Zuil van het plein opgericht en werd het aquaduct van de Cañada del Lobo gebouwd, met de prachtige Caja de Agua, het werk van Juan Sanabria, dat San Luis Potosí identificeert. Tijdens de Porfiriato werd het Theater van La Paz gebouwd, met een klassiek karakter en al even symbolisch voor de stad, het werk van José Noriega.
